OXITAN

Denominación genérica: Oxaliplatino.

Forma farmacéutica y formulación: Solución inyectable. 2 mg/ml. Formulación: el frasco ámpula contiene: oxaliplatino 50 mg y 100 mg. Vehículo cbp 25 ml y 50 ml.

Indicaciones terapéuticas: Antineoplásico, como monodroga o en quimioterapia de combinación para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico y de otras neoplasias en etapa avanzada susceptibles de respuesta con análogos del platino como cáncer de ovario, neuroblastoma.

Farmacocinética y farmacodinamia: El oxaliplatino es un fármaco antineoplásico perteneciente a una clase nueva de compuestos de platino en los que el átomo de platino está formando un complejo con el 1,2-diaminociclohexano (DACH) y un grupo oxalato. El oxaliplatino es un enantiómero único, el Cis-[trans-l-1,2-DACH) platino]. Los estudios acerca del mecanismo de acción del oxaliplatino, aun cuando éste no se ha elucidado del todo, muestran que los derivados hidratados, resultantes de la biotransformación del oxaliplatino, interaccionan con el DNA formando puentes intra e interhélice que entrañan una interrupción de la síntesis de DNA, causante de la actividad citotóxica y antitumoral. Farmacocinética:Las concentraciones plasmáticas máximas tienen lugar después del tercer día de un régimen de infusión constante. La unión a proteínas plasmáticas es de 86%. Los estudios in vitro muestran una significativa unión a eritrocitos y una biotransformación plasmática. La vida media es aproximadamente de 70 horas. Al final de la infusión de 2 horas, 15% del platino administrado está presente en la circulación sistémica, el 85% restante se distribuye rápidamente en los tejidos o se elimina por la orina. La fijación irreversible a los hematíes y a proteínas plasmáticas da lugar a vidas medias similares al recambio natural de los hematíes y de la albúmina sérica. No se ha observado ninguna acumulación en el ultrafiltrado plasmático siguiendo la pauta de 85 mg/m2cada dos semanas o 130 mg/m2cada 3 semanas y el estado de equilibrio se alcanza desde el ciclo 1 de tratamiento. La variabilidad inter e intraindividual en la exposición al platino es, en general, baja. In vitro, los metabolitos resultan de una degradación no enzimática y no existe evidencia de ninguna biotransformación del diaminociclohexano (DACH) mediada por el citocromo P-450. Oxaliplatino sufre un amplio metabolismo y no se detectó fármaco inalterado en el ultrafiltrado plasmático al final de la perfusión de 2 horas. La biotransformación de varios productos citotóxicos, incluyendo las especies del monocloro, dicloro y diacuo DACH de platino, han sido identificados en la circulación sistémica junto con un número de conjugados inactivos en momentos posteriores. Los parámetros farmacocinéticos de los compuestos individuales activos no se han determinado. Los parámetros farmacocinéticos del ultrafiltrado de platino, representando una mezcla de todos los no ligados, especies de platino activas y no activas, siguiendo a una infusión de OXITAN de 2 horas a 130 mg/m2cada tres semanas para 1 a 5 ciclos, son como sigue:

Los valores medios de ABC0-48, y Cmáxse calcularon en el Ciclo 5. Los términos medios de AUC0-inf, Vss y Cl se calcularon en el Ciclo 1. La t½ se calcula como los valores medios durante todos los ciclos utilizando el análisis compartimental. La eliminación del platino es predominantemente urinaria, con una depuración principalmente en las primeras 48 horas después de su administración. En el día 5, aproximadamente 54% de la dosis total se recupera en la orina y menos de 3% en las heces. Se observó un descenso significativo en la depuración de 17,6 ± 2,18 l/h a 9,95 ± 1,91 l/h en pacientes con insuficiencia renal, junto con un descenso significativo en el volumen de distribución de 330 ± 40,9 l a 241 ± 36,1 l. No se ha evaluado el efecto de la insuficiencia renal grave sobre la depuración de platino. La eliminación del platino retenido en los eritrocitos es muy lenta. Al 22.° día, el platino globular alcanza 50% de la tasa correspondiente al pico plasmático, mientras que la mayor parte del platino plasmático total es eliminada. En el curso de las dosis sucesivas, no hay un aumento significativo de las tasas de platino plasmático total y ultracentrifugable; por el contrario, se observa una clara acumulación del platino globular.

Contraindicaciones: OXITAN está contraindicado en pacientes que tienen antecedentes de hipersensibilidad conocida al oxaliplatino. En pacientes con insuficiencia renal severa y en mujeres en período de lactancia.

Precauciones generales: La utilización de OXITAN deberá restringirse a las unidades especializadas de oncología médica y debe ser administrado bajo la supervisión de un oncólogo clínico con experiencia. No se ha demostrado que OXITAN sea nefrotóxico. Sin embargo, debido a la información limitada sobre seguridad, en pacientes con una moderada insuficiencia renal la administración debe considerarse solamente después de la valoración riesgo/beneficio para el paciente. En esta situación, la función renal debe ser monitoreada estrechamente y la dosis ajustada de acuerdo con la toxicidad. Los pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas a compuestos de platino serán objeto de una particular vigilancia clínica. En caso de aparición de manifestaciones de tipo anafiláctico, se interrumpirá inmediatamente la infusión y se emprenderá un tratamiento sintomático apropiado. La readministración de OXITAN está contraindicada en estos pacientes. OXITAN es poco o nada vesicante. Sin embargo, en caso de extravasación se interrumpirá inmediatamente la infusión y se iniciará un tratamiento sintomático local. La toxicidad neurológica periférica de OXITAN deberá ser objeto de una vigilancia particular, especialmente en caso de administración conjunta con medicamentos que presenten una toxicidad neurológica propia. Deberá practicarse un examen neurológico antes de cada administración y después periódicamente. En caso de aparición de síntomas neurológicos (parestesias, disestesias), el ajuste de la dosis de OXITAN será en función de la duración y gravedad de dichos síntomas: si los síntomas duran más de siete días y son dolorosos, la dosis siguiente de OXITAN se reducirá de 85 a 65 mg/m2. Igualmente, si la parestesia sin deterioro funcional persiste hasta el siguiente ciclo, la dosis siguiente de OXITAN se reducirá de 85 a 65 mg/m2. Si la parestesia con deterioro funcional persiste hasta el siguiente ciclo, se interrumpirá el tratamiento. Si se constata una mejoría en los síntomas al interrumpir el tratamiento, podrá considerarse la reanudación del mismo. En los pacientes que desarrollen disestesias laringofaríngeas agudas durante o en las horas siguientes a una infusión de 2 horas de duración, la siguiente administración de OXITAN deberá tener una duración de 6 horas. Para prevenir tales disestesias, el paciente debe evitar la exposición al frío y la ingesta de comidas o bebidas frías durante o dentro de las horas siguientes a la administración de OXITAN. La toxicidad gastrointestinal se puede manifestar como náusea y vómito, lo cual justifica terapia profiláctica o terapéutica antiemética. Pueden presentarse deshidratación, íleo, obstrucción intestinal, hipocaliemia, acidosis metabólica y alteraciones renales, todo esto puede asociarse a diarrea severa y emesis, particularmente cuando se combina OXITAN con 5-FU. Si se presenta toxicidad hematológica (neutrófilos < 1,5 x 109/l o plaquetas < 75 x 109/l) durante el curso de la terapia, o si existe mielosupresión previo al inicio (1er. ciclo), la administración del siguiente ciclo, o del primero, de tratamiento se pospondrá hasta el retorno a valores aceptables. Debe realizarse un hemograma antes de iniciar el tratamiento con OXITAN y antes de cada nuevo ciclo de tratamiento. Los pacientes deben ser adecuadamente informados del riesgo de diarrea/emesis y neutropenia que puede presentarse tras la administración de OXITAN/5-FU, indicándoles que deben contactar urgentemente a su médico si llegan a presentarse estas alteraciones. Cuando se combina OXITAN con 5-FU (con o sin ácido folínico), se deben realizar los ajustes habituales de dosis si se presentan signos de toxicidad secundarios a la asociación. Ante situaciones de diarrea que amenace la vida, neutropenia severa (neutrófilos < 1,0 x 109/l), o trombocitopenia severa (plaquetas < 50 x 109/l), se debe descontinuar OXITAN hasta que se resuelva el cuadro o se presente una mejoría significativa. En los ciclos subsecuentes la dosis de OXITAN debe ser reducida en 25%, adicionalmente a las reducciones de dosis de 5-FU que se requieran. En el caso de síntomas respiratorios no explicables, como tos no productiva, disnea, crepitaciones o infiltrados pulmonares radiológicos, se debe suspender el tratamiento con OXITAN hasta que posteriores exploraciones permitan descartar enfermedad pulmonar intersticial

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Hasta la fecha, no existe información disponible sobre la seguridad del empleo de OXITAN en las mujeres embarazadas. Sobre la base de los datos preclínicos, OXITAN es probablemente letal o teratogénico para el feto a la dosis terapéutica recomendada y consecuentemente no es recomendado durante el embarazo; debe considerarse únicamente después de la apropiada información al paciente del riesgo para el feto y con el consentimiento del paciente. No se ha estudiado el posible paso a la leche materna. OXITAN está contraindicado en las mujeres en periodo de lactancia.

Reacciones secundarias y adversas: Sistema hematopoyético:este tipo de reacciones adversas son muy comunes ( >10%): anemia, neutropenia, trombocitopenia. La frecuencia incrementa cuando se administra OXITAN cada dos semanas (85 mg/m2) en combinación con 5 fluoracilo con o sin ácido folínico, comparativamente a la frecuencia de reacciones que se presenta cuando se administra OXITAN como monoterapia cada 3 semanas (130 mg/m2). Por ejemplo, anemia (80% vs. 60% de los pacientes), neutropenia (70% vs. 15%), trombocitopenia (80% vs. 40%). La anemia severa o trombocitopenia (hemoglobina menor a 8,0 g/dl, plaquetas < 50 x 109/l), ocurren con una frecuencia similar ( < 5% de los pacientes), cuando se administra OXITAN como monoterapia o como terapia combinada con 5-FU. Neutropenia severa (neutrófilos < 1,0 x 109/l), se presenta con mayor frecuencia cuando OXITAN es administrado en combinación con 5-FU que cuando se administra como monoterapia (40% vs. < 3% de los pacientes). Este tipo de reacciones adversas son raras (≥0,01%, < 0,1%): anemia hemolítica inmunoalérgica y trombocitopenia. Sistema digestivo:este tipo de reacciones adversas son muy comunes (≥10%): anorexia, náusea, vómito, diarrea. La presencia de diarrea/vómitos severos puede provocar deshidratación, íleo paralítico, obstrucción intestinal, hipocaliemia, acidosis metabólica e insuficiencia renal, particularmente cuando OXITAN se combina con 5-fluorouracilo. La toxicidad digestiva de OXITAN, que se manifiesta en forma de náuseas y vómitos, justifica un tratamiento antiemético profiláctico y/o curativo. Estomatitis, mucositis. Dolor abdominal. Este tipo de reacciones adversas son raras (≥0,01%, < 0,1%): diarrea por Clostridiumdifficile: alteraciones hepáticas. Leve a moderada elevación de la actividad de transaminasas y fosfatasa alcalina ( < 5 U). Sistema nervioso:este tipo de reacciones adversas son muy comunes (≥10%): neuropatía periférica y disestesia/parestesia de las extremidades. Es una toxicidad dosis-limitante. Se trata, en esencia, de una neuropatía periférica sensitiva caracterizada por disestesias y/o parestesias de las extremidades acompañadas o no de calambres, a menudo exacerbadas por el frío. Estos síntomas aparecen en un 85-95% de los pacientes tratados. La duración de los síntomas aumenta con el número de ciclos. Sin embargo, dichos síntomas habitualmente revierten entre los ciclos de tratamiento. La aparición de dolor y deterioro funcional conlleva, según la duración de los síntomas, un ajuste de dosis, o incluso la suspensión del tratamiento. Dicho deterioro funcional, que incluye dificultad de ejecución de gestos finos, es posiblemente consecuencia de alteraciones sensitivas. El riesgo de aparición de deterioro funcional para una dosis acumulada superior a 800 mg/m2(por ejemplo, 10 ciclos), es del 15% o menor. La sintomatología neurológica mejora la mayoría de las veces al suspender el tratamiento. Este tipo de reacciones adversas son comunes (≥1%, < 10%): manifestaciones agudas neurosensoriales: empiezan tras varias horas de administración y a menudo ocurren tras exposición al frío. Pueden manifestarse parestesia, disestesia e hipoestesia transitoria o como síndrome agudo de disestesia faringolaríngea. Este síndrome agudo de disestesia faringolaríngea, cuya incidencia es del 1-2%, se caracteriza por las sensaciones subjetivas de disfagia y disnea, sin ninguna evidencia objetiva de laringospasmo o broncospasmo (sin estridor o sibilancia); también se han observado espasmo de mandíbula, sensación anormal en la lengua, disartria y sensación de presión en el tórax. La sintomatología es rápidamente reversible incluso en ausencia de tratamiento. El aumento de la duración de infusión favorece la disminución de la incidencia de dicho síndrome. Este tipo de reacciones adversas son raras (≥0,01%, < 0,1%): disartria: pérdida de reflejos tendinosos profundos. Signo de Lhermittes. Disminución de la agudeza visual. Alteración del campo visual. Neuritis óptica. Sordera. Otras reacciones sistémicas:este tipo de reacciones adversas son muy comunes (≥10%): fiebre: secundaria a infección (con o sin neutropenia febril), o fiebre aislada por un mecanismo inmunológico. Este tipo de reacciones adversas son poco comunes (monoterapia) o comunes (en combinación con 5-FU y/o ácido folínico): Las reacciones alérgicas, poco frecuentes van del exantema (particularmente urticaria), conjuntivitis, rinitis, broncospasmo, angioedema, hipotensión, al shock anafiláctico. Piel y anexos: este tipo de reacciones adversas son comunes: alopecia ( < 5% de los pacientes como monoterapia). Sistema respiratorio:enfermedades intersticiales agudas del pulmón, fibrosis pulmonar. Reacciones en el sitio de la inyección. La extravasación puede ocasionar dolor local e inflamación, la cual puede ser severa y conducir a complicaciones especialmente cuando OXITAN es administrado a través de una vena periférica.

Interacciones medicamentosas y de otro género: En aquellos pacientes que recibieron una dosis única de OXITAN de 85 mg/m2inmediatamente antes de la administración de 5-fluorouracilo, no se observó ninguna modificación en el grado de exposición a 5-fluorouracilo.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: Puede presentarse anemia, leucopenia, granulocitopenia y trombocitopenia.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Sobre la base de los datos preclínicos, OXITAN es probablemente letal o teratogénico para el feto a la dosis terapéutica recomendada, y consecuentemente no se recomienda durante el embarazo debe considerarse únicamente después de la apropiada información al paciente del riesgo para el feto y con el consentimiento del paciente. Antes de iniciar la quimioterapia con OXITAN, en las pacientes potencialmente fértiles deben tomarse medidas contraceptivas efectivas, como con otros agentes citotóxicos.

Dosis y vía de administración: Sólo para adultos. La dosis deberá ajustarse en función de la tolerancia al fármaco. OXITAN debe siempre ser administrado antes de fluoropirimidinas (5-FU). La dosis recomendada para OXITAN en primera línea de tratamiento es de 85 mg/m2, por vía intravenosa y repetida cada dos semanas. Puede manejarse la dosis de 130 mg/m2cada 21 días. Poblaciones de riesgo: insuficiencia renal:OXITAN no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia renal grave. En pacientes con insuficiencia renal moderada, el tratamiento debe iniciarse a la dosis normalmente recomendada. No es necesario un especial ajuste de la dosis en pacientes con disfunción renal leve. Insuficiencia hepática: OXITAN no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave. No se ha observado un incremento de la toxicidad aguda de OXITAN en el subconjunto de pacientes con anomalías en la función hepática. No se hizo ningún ajuste de dosis específico en pacientes con las pruebas de función hepática alteradas durante el desarrollo clínico. Ancianos:no se observó ningún incremento en la toxicidad grave cuando OXITAN fue utilizado como agente único o en combinación con 5-fluorouracilo en pacientes mayores de 65 años. Por tanto, no se requiere ninguna adaptación específica a la dosis en pacientes ancianos. Vía de administración:intravenosa por infusión. La administración de OXITAN no requiere hiperhidratación. OXITAN es administrado diluido en 250-500 ml de solución de glucosa al 5% para administrar una concentración no inferior a 0,2 mg/ml; se infundirá por vía venosa periférica o por vía venosa central durante 2-6 horas. OXITAN ha sido utilizado principalmente en combinación con 5-fluorouracilo en regímenes de infusión continua. Para el régimen de tratamiento bisemanal, el 5-FU se puede administrar tanto en bolo como en infusión continua. OXITAN tiene que ser reconstituido y posteriormente diluido antes de usarlo. Unicamente deben utilizarse los diluyentes recomendados para reconstituir y posteriormente diluir el producto liofilizado reconstituido. Instrucciones de manipulación:la manipulación de un agente citotóxico por personal sanitario o médico requiere tomar precauciones para garantizar la protección del manipulador y su área de trabajo. Como cualquier compuesto potencialmente tóxico, deben tomarse precauciones cuando se manipulan y se preparan soluciones de OXITAN. La preparación de soluciones inyectables de agentes citotóxicos debe realizarse por personal especializado en esta clase de fármacos, en condiciones que garanticen la protección medioambiental y en particular la protección del personal que manipula estos fármacos. Se requiere un área preparada y reservada para este propósito. Está prohibido fumar, comer o beber en esta área. El personal debe proveerse con materiales apropiados para la manipulación, manguitos, mascarilla, gorro, gafas, guantes estériles de un solo uso, traje protector para el área de trabajo, contenedores y bolsas para recoger los residuos. Las heces y los vómitos deben ser manipulados con cuidado. Las mujeres embarazadas tienen que evitar la manipulación de agentes citotóxicos. Cualquier contenedor roto debe ser tratado con las mismas precauciones y consideraciones que los residuos contaminados. Los residuos contaminados deben incinerarse en apropiados contenedores rígidos convenientemente rotulados. Si el OXITAN concentrado, la solución reconstituida o la solución para la infusión entran en contacto con la piel, lavar inmediatamente y abundantemente con agua. Si el OXITAN concentrado, la solución premezclada o la solución para la infusión entran en contacto con las membranas mucosas, lávese inmediatamente y abundantemente con agua. Precauciones especiales de conservación:nunca utilizar material de inyección que contenga aluminio. Nunca administrar sin diluir. Nunca reconstituir o diluir para infusión con el suero fisiológico. Nunca mezclar otros medicamentos en la misma bolsa de infusión ni administrar simultáneamente en la misma vía de infusión otros medicamentos (en particular el 5-fluorouracilo, soluciones básicas, trometamol y productos con ácido folínico conteniendo trometamol como excipiente). Oxaliplatino puede ser administrado concomitantemente con una infusión de ácido folínico, utilizando una vía en "Y" colocada inmediatamente antes del punto de inyección. Los medicamentos no deben ser combinados en la misma bolsa de infusión. El ácido folínico debe ser diluido utilizando soluciones de infusión isotónicas como solución de glucosa al 5%, pero no utilizar soluciones de cloruro de sodio o soluciones alcalinas. Limpiar la vía después de la administración de oxaliplatino. Utilizar sólo los disolventes recomendados (ver más adelante). Cualquier solución reconstituida que muestre evidencia de precipitación, no debe utilizarse y debe ser destruida teniendo en cuenta los requerimientos legales para la eliminación de residuos peligrosos. Dilución de la solución:desde un punto de vista microbiológico y químico, la solución debe ser diluida inmediatamente con solución glucosada al 5%. Inspeccionar visualmente antes de su uso. Unicamente deben utilizarse soluciones transparentes sin partículas. El producto farmacéutico es para un solo uso. Cualquier solución no utilizada debe desecharse. Dilución antes de la infusión:la estabilidad física y química ha demostrado ser de 24 horas a 2-8°C. Desde un punto de vista microbiológico, a menos que la dilución haya tenido lugar en condiciones asépticas controladas y validadas, la perfusión preparada debe ser utilizada inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, el tiempo y las condiciones de conservación previa a su utilización son responsabilidad del usuario y normalmente no deberían ser superiores a 24 horas a una temperatura entre 2°C y 8°C, a menos que haya tenido lugar en condiciones de asepsia controlada y validada. Inspeccionar visualmente antes de su uso. Unicamente deben utilizarse soluciones transparentes sin partículas. El medicamento es para un solo uso. Cualquier solución no utilizada debe desecharse. Nunca utilizar soluciones de cloruro sódico ni para la reconstitución ni para la dilución. No utilizar material de inyección que contenga aluminio. Infusión:la administración de oxaliplatino no requiere prehidratación. El oxaliplatino diluido en 250 ml o 500 ml de solución glucosada al 5% para administrar una concentración no inferior a 0,2 mg/ml, se aplicará por vía venosa periférica o venosa central, durante 2 a 6 horas. Cuando se administre el oxaliplatino con 5-fluorouracilo, la perfusión de oxaliplatino debe preceder a la de 5-fluorouracilo. Eliminación de residuos:restos del medicamento, así como de materiales que se han utilizado para la reconstitución, para la dilución y administración, deben destruirse de acuerdo con los procedimientos establecidos en el hospital para agentes citotóxicos, teniendo en cuenta los requerimientos legales para la eliminación de residuos peligrosos.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: No existe un antídoto conocido para el oxaliplatino. En caso de una sobredosis, puede esperarse la exacerbación de los eventos adversos. Debe iniciarse el monitoreo de los parámetros hematológicos, así como el tratamiento sintomático.

Presentación(es): Envase con un frasco ámpula con 50 mg/25 ml. Envase con un frasco ámpula con 100 mg/50 ml.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C. Protéjase de la luz.

Leyendas de protección: Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Reservado para uso hospitalario por los especialistas y/o por los servicios especializados en oncología médica o en cancerología. Este medicamento deberá ser administrado por médicos especialistas en oncología y con experiencia en quimioterapia antineoplásica. No administrar por vía intravenosa directa. No mezclar con otro medicamento. No se administre la solución reconstituida si no es transparente o si contiene partículas en suspensión o sedimentos. No se administre si el cierre ha sido violado. Medicamento de alto riesgo. El oxaliplatino no debe ser manipulado por embarazadas. No se administre en el embarazo y la lactancia. Deben respetarse los procedimientos de manipulación y de destrucción apropiados. Protéjase de la luz. Antes de administrase, dilúyase previamente con dextrosa al 5% una vez diluida la solución se mantiene estable 24 horas a temperatura ambiente. Estos procedimientos deben ceñirse a las recomendaciones vigentes para los medicamentos citotóxicos. Toda fracción de producto no utilizada debe ser incinerada.

Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en la India por: Fresenius Kabi Oncology Limited , 19, Industrial area, Baddi, Distt. Solan, (H.P.)-173205, India. Acondicionado y distribuido por: Fresenius Kabi México S.A. de C.V. , Av. Paseo del Norte No. 5300-A, Col. San Juan de Ocotán, C.P. 45010, Zapopan, Jalisco, México.

Número de registro del medicamento: 196M2005 SSA IV.

Clave de IPPA: 093300415C0014