ASINIB

Denominación genérica: Clorhidrato de Irinotecan.

Forma farmacéutica y formulación: Cada frasco ámpula contiene: Clorhidrato de irinotecan trihidratado 40 mg y 100 mg. Vehículo cbp 2 ml y 5 ml.

Indicaciones terapéuticas: ASINIB®está indicado solo o en terapia combinada (con el fluorouracilo y el leucovorina) como un agente para el tratamiento del cáncer de colon y recto metastático, cáncer de ovario, cáncer gástrico, cáncer de esófago, cáncer de mama, carcinoma cutáneo (células escamosas), melanoma maligno, glioma, cáncer de pulmón de células pequeñas y no pequeñas, cáncer de páncreas y linfoma no Hodgkin.

Farmacocinética y farmacodinamia: Farmacocinética: Después de la administración intravenosa, Irinotecan se metaboliza por la carboxiesterasa en los tejidos corporales a SN-38, metabolito activo. Irinotecan manifiesta una farmacocinética bifásica o trifásica, con una vida media de 14 horas. Aproximadamente 20% de la dosis es excretada por la orina en el curso de 24 horas. La unión a las proteínas plasmáticas de este fármaco es del 50%, mientras que la unión de SN-38 es de un 95%, siendo la albúmina la proteína de más alta afinidad. La conversión metabólica de Irinotecan al metabolito activo SN-38 es mediada por las enzimas carboxiesterasas y es llevada acabo en el hígado. Posteriormente, el metabolito SN-38 se conjuga y forma un metabolito del glucurónido. Se ha observado que la actividad del conjugado es de 1/50 a 1/100 en comparación con el metabolito SN-38 en el análisis de la citotoxicidad, usando dos líneas de la célula in vitro. La biodisponibilidad de Irinotecan no se ha aclarado completamente en seres humanos. La excreción urinaria de Irinotecan es 11-20%, como SN-38. Poblaciones especiales: Geriátricas:La vida media del irinotecan es de 6,0 horas en sujetos de 65 años o mayores y de 5,5 horas en sujetos menores de esa edad. El área bajo la curva para SN-38 en sujetos de 65 años de edad fue 11% más alta que en pacientes menores. Farmacodinamia: Irinotecan es un derivado de la camptotecina, la cual es un alcaloide extraído de plantas como la Camptoteca acuminata. Las camptotecinas interactúan con la topoisomerasa I, la cual está involucrada con la síntesis de DNA. Irinotecan tiene un metabolito lipofílico (SN-38) que es 40 a 250 veces más activo y se forma por la carboxiesterasa mediante la separación de la porción de camptotecina y la cadena lateral de fipiperidino, siendo este más potente que el irinotecan como inhibidor de la topoisomerasa I. Irinotecan y su metabolito activo se unen de forma selectiva a la topoisomerasa I produciendo su ruptura e impidiendo su unión con la cadena simple. Investigaciones actuales han demostrado que la citotoxicidad de Irinotecan puede ser debida al daño del DNA de la doble cadena producido durante la síntesis del DNA cuando las enzimas de la réplica obran recíprocamente con el complejo ternario formado por la topoisomerasa I, DNA e Irinotecan o SN-38. Las células mamíferas no pueden reparar eficientemente estas roturas la doble hélice. Irinotecan y su metabolito activo, SN-38, se encuentran en forma de lactona activa y de anión hidroxiácido en un equilibrio dependiente del pH, a tal forma que cuando hay un pH ácido se lleva a cabo la formación de lactona y en un pH básico se forma un anión hidrácido.

Contraindicaciones: ASINIB®está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al fármaco y alguno de los excipientes empleados en la formulación. No se administre ASINIB®en pacientes con neutropenia o pacientes con antecedentes de tromboembolismo abdominal o pélvico. ASINIB®no debe ser usado durante el embarazo y la lactancia.

Precauciones generales: Los síntomas colinérgicos que ocurren poco después de la administración de ASINIB®se pueden prevenir o disminuir con el uso de 0,25-1 mg atropina IV/SC como premedicación. La diarrea (que puede presentarse durante las primeras 24 horas después de la administración de Irinotecan) debe ser tratada con loperamida cuando se presenten los primeros síntomas o movimientos intestinales anormales. Puede administrarse 4 mg de loperamida vía oral al inicio de la diarrea y después cada 2 horas hasta que la diarrea haya cedido. En la noche, el paciente puede tomar 4 mg de loperamida vía oral cada 4 horas. La premedicación con loperamida no es recomendable. Debe evitarse el uso de fármacos laxantes durante la terapia con Irinotecan debido a la posible exacerbación de la diarrea. ASINIB®debe administrarse con precaución en sujetos mayores de 65 años, ya que presentan mayor riesgo de presentar diarrea y otras complicaciones. Se debe de administrar con precaución en pacientes que han recibido previamente radioterapia, debido al alto riesgo de presentar mielosupresión. La administración de Irinotecan por infusión intravenosa debe ser vigilada para evitar extravasación y retirarse en caso de ver signos de inflamación en el área de la aplicación. En tales casos se recomienda lavar el área con agua estéril y aplicar hielo local. La administración de Irinotecan debe ser supervisada por un médico oncólogo que conozca los procedimientos apropiados para dirigir la administración de la quimioterapia. En pacientes con cáncer gástrico, el riesgo de presentar mielosupresión puede ser aumentado, al igual que las complicaciones cuando son tratados con Irinotecan. Irinotecan es un principio activo que tiende a producir efecto secundario como la emésis, motivo por el cual es recomendado administrar a los pacientes un tratamiento antiemético que bloquee el 5-HT3 (ondansetrón o granisetrón). La administración de agentes antieméticos deben realizarse por lo menos 30 minutos antes de la sesión de quimioterapia, el médico debe tener en cuenta el reajuste del dosis antiemética según las necesidades de cada paciente. Como con otros agentes antineoplásicos, este medicamento debe ser usado con precaución. El uso de guantes es recomendado. Si el producto llega a tener contacto con la piel, lavar inmediatamente y enjuagar con abundante agua. Si entra en contacto con las membranas de la mucosa, lavar abundantemente con agua.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Irinotecan es clasificado por la FDA como categoría D. El uso de ASINIB®no es recomendado durante el embarazo y la lactancia, debido a que puede causar daño fetal o al recién nacido. No se han realizado estudios clínicos adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Las mujeres en edad fértil deben evitar embarazarse durante el tratamiento con Irinotecan y notificar inmediatamente a su médico si se presenta el embarazo. Las mujeres embarazadas deben ser advertidas de los riesgos que existen al usar Irinotecan en dicho período. Se recomienda interrumpir la lactancia durante el tratamiento con Irinotecan.

Reacciones secundarias y adversas: Efectos gastrointestinales:Náuseas y diarrea son los eventos adversos más comunes que se presentan con la administración de Irinotecan. Estos pueden ocurrir durante o poco tiempo después de la administración. Efectos hematológicos:Causa comúnmente neutropenia, leucopenia (incluyendo linfocitopenia) y anemia. Síntomas generales:Astenia, fiebre y dolor abdominal, que son generalmente los acontecimientos más comunes de este tipo. Síntomas colinérgicos:Se pueden presentar rinitis, sialorrea, miosis, dacriorrea, diaforesis, aumento en la peristálsis que puede ocasionar diarrea. Hepáticos:En estudios clínicos a dosis semanales se observó una elevación de las enzimas hepáticas del 10% en los pacientes; esto fue registrado en los pacientes con metástasis hepáticas ya conocidas. Dermatológicas:Alopecia y rash; esto no obliga a la discontinuidad del tratamiento. Respiratorios:Los acontecimientos pulmonares severos son infrecuentes, los pacientes que presentaron disnea coincidían con metástasis pulmonar o enfermedad pulmonar preexistente. Neurológicos:Insomnio y vértigo, aunque se consideró que no era directamente relacionado con Irinotecan. Cardiovasculares:Estos efectos fueron bradicardia y vasodilatación y que fueron relacionados al síndrome colinérgico. Experiencia clínica postcomercialización:Se han identificado casos de colitis, ulceración, y sangrado, íleo e infección. Rara vez se han presentado casos de insuficiencia renal aguda. También se han reportado reacciones anafilácticas.

Interacciones medicamentosas y de otro género: El uso concomitante de Irinotecan y atazanavir aumenta las concentraciones plasmáticas y los efectos adversos de Irinotecan. Con Citalopram aumenta el riesgo de rabdomiolisis y miopatía. Dexametasona aumenta el riesgo de linfocitopenia e hiperglucemia. Ketoconazol aumenta las concentraciones plasmáticas de Irinotecan. Vacunas vivas aumentan el riesgo de infección causadas por el agente que la vacuna contiene. ST. John's Word reduce la efectividad de Irinortecan y puede inhibir el efecto del tratamiento. Diuréticos aumentan el riesgo de deshidratación, ya que Irinotecan tiene como efectos adversos vómito y diarrea.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: No existen alteraciones conocidas en pruebas de laboratorio; sin embargo, se recomienda realizar el conteo de leucocitos, hemoglobina y plaquetaria antes de cada sesión de quimioterapia con Irinotecan.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Irinotecan y el SN-38 no resultaron ser mutagénicos en los ensayos realizados.En estudios in vitrorealizados en células de hámster chinos, Irinotecan produjo un aumento significativo en la incidencia de aberraciones cromosómicas, las que dependían de las concentraciones del fármaco. No se observaron efectos nocivos significativos sobre fertilidad y funcionamiento reproductivo general después de la administración intravenosa de Irinotecan a dosis de hasta 6 mg/kg/día a ratas y conejos. Sin embargo, la atrofia de los órganos reproductivos masculinos se observó después de dosificaciones diarias de Irinotecan de aproximadamente 20 mg/kg en roedores.

Dosis y vía de administración: Intravenosa. La infusión intravenosa de Irinotecan debe ser administrado en un período de 30 a 90 minutos. Se debe tener precaución para evitar la extravasación del medicamento y monitorear el sitio de infusión. En caso de signos de extravasación, la administración de Irinotecan debe ser interrumpida e iniciada en otra vena. Cuando se presenta una extravasación, es recomendado lavar el sitio con agua estéril y realizar aplicaciones de hielo. Modo de preparación:Irinotecan se debe diluir en solución dextrosa al 5% a una concentración de 0,12-2,8 mg/ml y debe infundirse en un período no mayor a 90 minutos; la rápida infusión incrementa los síntomas colinérgicos. Debido a que Irinotecan puede provocar náusea, se recomienda la administración de un antiemético 30 minutos antes de iniciar la terapia. Terapia combinada:Irinotecan puede ser empleado en combinación con leucovorina y fluoracilo como régimen de primera línea en el tratamiento de carcinoma de colon o recto. Por lo tanto, es recomendable administrar leucovorina inmediatamente después de la infusión de Irinotecan y, posteriormente, aplicar fluoracilo. Régimen 1:Administrar: Irinotecan a una dosis de 125 mg/m2, IV (en período máximo de 90 minutos); leucovorin a dosis de 20 mg/m2, IV rápida; y fluoracilo a dosis de 500 mg/m2, en bolo IV. El tratamiento se administra semanalmente por 4 semanas los días 1, 8, 15 y 22, seguido de 2 semanas de descanso, cada ciclo consta de 6 semanas, iniciando el siguiente ciclo el día 43. Régimen 2:Dosis inicial de Irinotecan es de 180 mg/m2, por infusión IV (en período máximo de 90 minutos); leucovorin a una dosis de 200 mg/m2, en infusión IV en menos de 2 horas; y fluoracilo a una dosis de 400 mg/m2en bolo IV y posteriormente fluoracilo 600 mg/m2en infusión IV en menos de 22 horas. El tratamiento se aplica durante un ciclo de 6 semanas, Irinotecan debe ser administrado los días 1, 2, 15, 16, 29 y 30 iniciando el siguiente ciclo el día 43. Durante un ciclo de terapia o cuando se inicia el subsiguiente ciclo, el nivel de dosificación se debe reducir en caso necesario tomando en cuenta las manifestaciones de toxicidad. Los pacientes con niveles elevados de bilirrubina incrementan el riesgo de desarrollar neutropenia severa, por consiguiente se recomienda reducir la dosis de Irinotecan. Cáncer pulmonar de células pequeñas: Se han realizado estudios con irinotecan a dosis de 100 a 125 mg/m2infusión IV (en menos de 90 minutos), administración semanal. También se ha empleado 350 mg/m2semanal cada 3 semanas siendo el padecimiento refractario al tratamiento. Monoterapia (Cáncer colorrectal): Tratamiento semanal:Se recomienda iniciar el tratamiento con Irinotecan (posterior a un tratamiento no favorable con fluoracilo) a dosis de 125 mg/m2/semana administrado como infusión durante 90 minutos. El tratamiento debe administrarse una vez a la semana durante 4 semanas seguido de un período de descanso de 2 semanas. La terapéutica puede repetirse cada 6 semanas. Debe ajustarse la dosis de acuerdo con la toxicidad. Tratamiento cada 3 semanas:La dosis recomendada es de 350 mg/m2cada 3 semanas. Se debe administrar como infusión durante 90 minutos. Se puede continuar con el tratamiento siempre y cuando no se manifiesten datos de toxicidad. La dosis inicial es de 300 mg/m2en pacientes mayores de 70 años y quienes hayan recibido inicialmente radioterapia pélvica/abdominal, o quienes tengan un estado 2 de funcionamiento. En la siguiente tabla se muestra una guía para el ajuste de la dosis durante la terapia farmacológica basada en la toxicidad.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: En ensayos de la fase 1 de los EE.UU., se han administrado dosis de hasta 345 mg/m2 de Irinotecan en varios tipos de cáncer. Las dosis de hasta 750 mg/m2de Irinotecan han sido administradas. Los acontecimientos adversos en estos pacientes fueron similares a los reportados en los regímenes recomendados. No hay antídoto conocido para la sobredosificación Irinotecan. Debe existir un soporte de apoyo que incluya la prevención de deshidratación, debido a la diarrea, y cualquier complicación infecciosa.

Presentación(es): Venta privada: Caja con un frasco ámpula con 100 mg en 5 ml de solución. Caja con un frasco ámpula con 40 mg en 2 ml de solución. GI: Caja con un frasco ámpula con 100 mg en 5 ml de solución. Caja con un frasco ámpula con 40 mg en 2 ml de solución.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C. Las diluciones hechas con dextrosa al 5% se deben conservar en refrigeración entre 2-8°C durante 48 horas. Mantener a temperatura ambiente a no más de 25°C de las diluciones elaboradas con cloruro de sodio al 0,9%. No se congele. Protéjase de la luz.

Leyendas de protección: Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se administre durante el embarazo y la lactancia. La administración de este medicamento deberá ser administrado por un médico oncólogo con experiencia en quimioterapia antineoplásica.

Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en India por: M/s Cipla Limited S-103 TO S-105. S-107 TO S-112. Verna Industrial Estate. Verna Goa, India. Distribuido por: Laboratorios Alpharma S.A. de C.V. Boulevard Pípila No. 1, Col. Manuel Ávila Camacho, C. P. 11610 México, D.F.

Número de registro del medicamento: 024M2008 SSA IV.

Clave de IPPA: BEAR 07330060101606/R 2008