IRAPLAX

Denominación genérica: Clorhidrato de irinotecán.

Forma farmacéutica y formulación: Solución inyectable. Cada frasco ámpula contiene: clorhidrato de irinotecán 40 mg y 100 mg. Vehículo csp 2 ml y 5 ml.

Indicaciones terapéuticas: Irinotecán se indica en el tratamiento de pacientes con carcinoma metastásico de colon o recto. Este antineoplásico también está indicado para el tratamiento de cáncer ovárico, pulmonar de células pequeñas y no pequeñas, así como cervical.

Farmacocinética y farmacodinamia: El clorhidrato de irinotecán es un agente antineoplásico de la clase de los inhibidores de la topoisomerasa I, clínicamente investigado como CPT-11. El irinotecán es un derivado semisintético de la camptotecina. Las camptotecinas interactúan específicamente con la enzima topoisomerasa I, la cual está implicada en la síntesis del DNA. El irinotecán y su metabolito activo SN-38 inhibe la accioón de la topoisomerasa I-DNA y previenen la reunión de la banda simple. Las investigaciones actuales sugieren que la citotoxicidad del irinotecán es debida al daño que produce en la doble cadena durante la síntesis del DNA, cuando las enzimas de replicación interactúan con el complejo ternario formado por la topoisomerasa I, DNA, y también irinotecán o SN-38. El irinotecán sirve como un precursor soluble en agua del metabolito lipofílico SN-38. El SN-38 es formado a partir del irinotecán por la carboxiesterasa, mediante la separación de la unión entre la porción de camptotecina y la cadena lateral de fipiperidino. El SN-38 es aproximadamente 1.000 veces más potente que el irinotecán como un inhibidor de la topoisomerasa I purificado de líneas celulares de tumores de humanos y roedores. Los ensayos de citotoxicidad in vitromuestran que la potencia del SN-38 relacionada con el irinotecán varía de 2 a 2.000 veces; el SN-38 se une aproximadamente en 95% a las proteínas del plasma mientras que el irinotecán sólo se une en 50%. La contribución precisa del SN-38 al irinotecán es todavía desconocida. Ambos existen en forma de lactona activa y de un anión hidroxiácido. Un equilibrio dependiente del pH existe entre las dos formas, de manera que el pH ácido promueve la formación de lactona, mientras que un pH más básico favorece la formación de un anión hidroxiácido. Después de la infusión intravenosa en humanos, las concentraciones en plasma del irinotecán declinan en una manera multiexponencial, con una vida media de eliminación terminal de aproximadamente 6 horas. La vida media de eliminación terminal del metabolito activo SN-38 es de aproximadamente 10 horas. Las vidas medias de las formas de lactona activa del irinotecán y del SN-38 son similares a las de los compuestos primarios, las formas de lactona y de hidroxiácido se encuentran en equilibrio. Sobre el intervalo de dosificación de 50 a 350 mg/m2, el área bajo la curva (ABC) del irinotecán se incrementa linealmente con la dosis; el ABC del SN-38 se incrementa menos que proporcionalmente con la dosis. Las concentraciones máximas del metabolito activo SN-38 son generalmente observadas después de una hora posterior al final de una infusión de 90 minutos de irinotecán. El irinotecán muestra una unión moderada a las proteínas del plasma (30 a 68%); mientras que el SN-38 se une altamente a las proteínas plasmáticas humanas (aproximadamente 95%). La proteína plasmática a la cual se unen principalmente el irinotecán y el SN-38 es la albúmina. La conversión metabólica del irinotecán al metabolito activo SN-38 está mediada por enzimas carboxilesterasas y ocurre primariamente en el hígado. El SN-38 subsecuentemente sufre una conjugación para formar un metabolito glucurónido. El SN-38 glucurónido tiene1/50 a 1/100 la actividad del SN-38 en ensayos de citotoxicidad utilizando líneas celulares para estudios in vitro. La disposición del irinotecán no ha sido completamente elucidada en humanos. La excreción urinaria del irinotecán es de 11 a 20%; SN-38, < 1%; y SN-38 glucurónido, 3%. La excreción acumulativa biliar y urinaria de irinotecán y sus metabolitos, sobre un período de 48 horas después de la administración de irinotecán en dos pacientes, se encuentra en el intervalo de aproximadamente 25% (100 mg/m2) a 50% (300 mg/m2).

Contraindicaciones: La administración de este medicamento no debe realizarse en pacientes con hipersensibilidad conocida la fármaco y/o excipientes.

Precauciones generales: La administración de irinotecan debe ser bajo la supervisión de personal especializado y con experiencia en el uso de agentes quimioterapéuticos para el tratamiento del cáncer. Para la manipulación, como en la eliminación de los antineoplásicos, se han sugerido algunas precauciones que a continuación se indican: utilizar una zona de seguridad biológica como una vitrina durante la reconstitución y dilución del medicamento, para uso parenteral, colocarse guantes y si es posible mascarilla desechable. Eliminar cuidadosa y correctamente las agujas, jeringas, viales ampolletas y el medicamento no utilizado. Los pacientes pueden tener síntomas colinérgicos de rinitis, salivación aumentada, miosis, lagrimeo, diaforesis, enrojecimiento (vasodilatación), bradicardia e hiperperistaltismo intestinal que puede causar calambres abdominales y diarrea temprana (es decir, la diarrea que generalmente ocurre durante o dentro de 8 horas de la administración del irinotecán). Se cree que estos síntomas, los cuales se pueden observar durante o poco después de la infusión del irinotecán, están relacionados con la actividad anticolinérgica del irinotecán inalterado, y se espera que ocurran más frecuentemente con dosis mayores de irinotecán. En los pacientes con síntomas colinérgicos, se debe considerar la administración terapéutica o profiláctica de 0,25 a 1 mg de atropina intravenosa o subcutánea (a menos que esté contraindicada). Extravasación:aunque el irinotecán no es un vesicante conocido, se debe tener cuidado de evitar la extravasación y se debe vigilar el sitio de la infusión para detectar signos de inflamación. Si ocurre extravasación, se recomienda lavar el sitio y aplicar hielo. Típicamente, estos eventos ocurren en los pacientes con metástasis hepáticas conocidas, y no están claramente relacionados con el irinotecán. Comúnmente el irinotecán causa neutropenia, leucopenia y anemia, los cuales pueden ser severos. Diarrea tardía:la diarrea tardía (que generalmente ocurre después de más de ocho horas de la administración del irinotecán) puede ser prolongada, puede causar deshidratación y desequilibrio electrolítico, y puede poner en peligro la vida. La diarrea tardía se debe tratar inmediatamente con loperamida al primer episodio de heces poco formadas o sueltas, o al primer inicio de movimientos intestinales más frecuentes que los normalmente esperados para el paciente. El régimen de dosificación recomendado para loperamida es de 4 mg en el primer inicio de la diarrea tardía y posteriormente 2 mg cada 2 horas hasta que el paciente esté libre de diarrea por lo menos 12 horas. Durante la noche, el paciente puede tomar 4 mg de loperamida cada 4 horas. No se recomienda la premedicación con loperamida. Los pacientes con diarrea severa deben ser vigilados cuidadosamente, y se les debe administrar líquidos y reemplazo de electrólitos, si se deshidratan. Si ocurre diarrea grado 2, 3 o 4 del NCI, se debe suspender la administración del irinotecán, o se debe disminuir la dosis.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: El irinotecán puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. No se han realizado estudios adecuados y bien controlados con irinotecán en mujeres embarazadas. Si el fármaco se usa durante el embarazo o si la paciente se embaraza mientras está recibiendo este fármaco, la paciente debe ser advertida del peligro potencial para el feto. Las mujeres con probabilidades de embarazo deben ser advertidas de evitar embarazarse mientras reciben tratamiento con irinotecán. Como muchos fármacos se excretan en la leche humana y dado el potencial de reacciones adversas severas en los lactantes, se recomienda interrumpir la lactancia cuando se recibe terapia con irinotecán. Por lo que este medicamento no debe administrarse en el embarazo y lactancia.

Reacciones secundarias y adversas: El esquema de dosificación semanal de irinotecán se evaluó en tres estudios clínicos en 304 pacientes con carcinoma metastásico del colon o recto que había recurrido o progresado después de terapia con 5-FU. Cinco muertes (1,6%) fueron consideradas potencialmente relacionadas con el fármaco. Estos cinco pacientes experimentaron una variedad de eventos médicos (mielosupresión, sepsis neutropénica sin fiebre, obstrucción del intestino delgado, acumulación de líquido, estomatitis, náusea, vómito, diarrea y deshidratación), los cuales son efectos conocidos del irinotecán. La fiebre neutropénica, definida como neutropenia grado 4 del NCI y fiebre grado 2 o mayor, ocurrió en otros 9 pacientes; estos pacientes se recuperaron con el cuidado de soporte. Ochenta y un pacientes (26,6%) fueron hospitalizados debido a eventos considerados como relacionados con la administración de irinotecán. Las razones principales para la hospitalización relacionada con el fármaco fueron diarrea, con o sin náusea y/o vómito; neutropenia-leucopenia, con o sin diarrea y/o fiebre; y náusea y/o vómito. Durante el ciclo del tratamiento y en los ciclos subsiguientes se realizaron ajustes en las dosis de irinotecán, con base en la tolerancia individual del paciente. Las razones más comunes para la disminución de la dosis fueron la diarrea tardía, neutropenia y leucopenia. Trece pacientes (4,3%) suspendieron el tratamiento con irinotecán debido a eventos adversos. Estudios clínicos del esquema de dosificación con 300 a 350 mg/m2una vez cada tres semanas, usado como fármaco solo:un total de 316 pacientes con cáncer colorrectal metastásico, cuya enfermedad había progresado después de terapia previa con 5-FU, recibieron irinotecán en dos estudios que comprendieron la administración del fármaco una vez cada tres semanas. Tres muertes (1%) fueron consideradas potencialmente relacionadas con el irinotecán, y se atribuyeron a infección neutropénica, diarrea grado 4, y astenia, respectivamente. Las hospitalizaciones debidas a eventos adversos severos, relacionados o no con la administración de irinotecán, ocurrieron en por lo menos 60% de los pacientes que recibieron irinotecán, y 8% de los pacientes tratados con irinotecán interrumpieron el tratamiento debido a eventos adversos.

Interacciones medicamentosas y de otro género: Agentes antineoplásicos:se espera que los efectos adversos del irinotecán, como mielosupresión y diarrea, sean exacerbados por otros agentes antineoplásicos con un perfil similar de efectos adversos. Se ha reportado linfocitopenia en los pacientes tratados con irinotecán, y es posible que la administración de dexametasona como profilaxis antiemética pueda tener una mayor probabilidad de linfocitopenia. Sin embargo, no se han observado infecciones oportunistas, y no se ha atribuido ninguna complicación específicamente a la linfocitopenia. Se ha observado hiperglucemia en los pacientes con historia de diabetes mellitus o evidencia de intolerancia a la glucosa antes de la administración del irinotecán. Es probable que en algunos pacientes la dexametasona, administrada como profilaxis antiemética, contribuya a la hiperglucemia. El irinotecán puede inducir deshidratación secundaria a vómito y/o diarrea. El médico puede supender los diuréticos durante el tratamiento con irinotecán y durante los períodos de vómito y diarrea activos.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: No existen interacciones conocidas entre las pruebas de laboratorio y el irinotecán; sin embargo, se recomienda la monitorización cuidadosa de la cuenta de leucocitos, hemoglobina y cuenta plaquetaria antes de cada dosis de irinotecán. Se debe tener precaución en pacientes que han sido previamente tratados con fármacos citotóxicos o con radiación terapéutica.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: El personal encargado de la preparación y administración de los antineoplásicos por vía parenteral debe de tener las siguientes precauciones a fin de evitar algún riesgo debido a la posible carciogenencidad, teratogenecidad y/o mutagenocidad. Se recomienda una cuidadosa manipulación tanto en la preparación como en la manipulación de los antineoplásicos: usar vitrina de seguridad biológica durante la reconstitución y dilución del medicamento, colocar guantes y mascarillas desechables. Emplear la técnica adecuada para evitar contaminación del medicamento, de la zona de trabajo y del operario. La disposición apropiada y cautelosa de jeringas, agujas, frascos ámpulas y del medicamento no utilizado. Los agentes antimetabolitos han demostrado ser carcinogénicos en animales, aunque en menor medida que los agentes alquilantes. Sin embargo, no se han realizado estudios adecuados y controlados en humanos en relación al riesgo de desarrollar neoplasias. Ni el irinotecán ni el SN-38 fueron mutagénicos en los ensayos in vitro. Sin embargo, en estudios in vitroen células de hámster chinos, el irinotecán produjo un incremento significativo en la incidencia de aberraciones cromosomales dependiente de la concentración. Adicionalmente, en un ensayo in vivo con ratones, una sola dosis intraperitoneal de irinotecán sobre el intervalo de la dosis de 2,5 a 200 mg/kg causó un incremento significativo dependiente de la dosis en la formación de eritrocitos policromáticos micronucleados, y una disminución en la proporción de reticulocitos-eritrocitos en las células de la médula ósea. No se han observado efectos adversos significativos en la fertilidad y la reproductividad general después de la administración intravenosa de irinotecán en dosis de hasta 6,0 mg/kg/día en ratas. Sin embargo, la atrofia de los órganos reproductores masculinos se ha observado después de la administración de dosis múltiples diarias de irinotecán, tanto en roedores como en perros. Los efectos teratogénicos incluyen una variedad de efectos externos, viscerales y esqueletales. El irinotecán administrado a ratas madres para el período seguido a la organogénesis a través del la lactancia a dosis de 6 mg/kg/día causó disminución en la capacidad de aprendizaje y disminuyó los pesos corporales de las hembras en el nacimiento.

Dosis y vía de administración: Vía de administración:infusión intravenosa, en un período de 30 a 90 minutos, este medicamento debe ser diluido antes de su administración. Al igual que con otros medicamentos oncológicos potencialmente tóxicos, se debe tener cuidado en el manejo y preparación de las soluciones en este caso Irinotecan, preparadas para infusión. Se recomienda usar guantes. Si el medicamento entra en contacto con la piel, lavar inmediata y abundantemente con jabón y agua. Si irinotecán entra en contacto con las mucosas, lavar abundantemente con agua. Los productos farmacéuticos parenterales se deben inspeccionar visualmente para detectar materia particulada y decoloración antes de su administración, siempre y cuando la solución y el contenedor lo permitan. Inspeccionar el contenido del vial para detectar materia particulada, y repetir la inspección al tomar el producto del vial con la jeringa. Dosis inicial:esquema de dosificación semanal: la dosis inicial recomendada de Irinotecan solo es de 125 mg/m2. Se puede considerar una dosis inicial menor (por ejemplo, 100 mg/m2) para los pacientes con cualquiera de las siguientes condiciones: edad de 65 años o más, radioterapia extensa previa, estado de condición física de 2, niveles aumentados de bilirrubina, o cáncer gástrico. El tratamiento se debe administrar en ciclos repetidos de 6 semanas, que comprenden el tratamiento semanal durante 4 semanas, seguido por un descanso de 2 semanas. Esquema de dosificación una vez cada 2 semanas:la dosis inicial usual recomendada de Irinotecan es de 250 mg/m2cada 2 semanas mediante infusión intravenosa. Se puede considerar una dosis inicial menor (por ejemplo, 200 mg/m2) para los pacientes con cualquiera de las siguientes condiciones: 65 años de edad o más, radioterapia extensa previa, estado de condición física de 2, niveles aumentados de bilirrubina, o cáncer gástrico. Esquema de dosificación una vez cada 3 semanas:la dosis inicial usual recomendada de este medicamento para el esquema de dosificación una vez cada 3 semanas, es de 350 mg/m2. Se puede considerar una dosis inicial menor (por ejemplo, 300 mg/m2) para los pacientes con cualquiera de las siguientes condiciones: 65 años de edad o más, radioterapia extensa previa, estado de condición física de 2 niveles aumentados de bilirrubina, ó cáncer gástrico.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: Se han administrado dosis únicas de hasta 750 mg/m2de irinotecán a pacientes con diversos cánceres. Los eventos adversos en estos pacientes fueron similares a los reportados con las dosis y regímenes recomendados. Se debe instituir el cuidado máximo de soporte para prevenir la deshidratación debida a diarrea y tratar cualquier complicación infecciosa. No hay un antídoto conocido para la sobredosificación con irinotecán.

Presentación(es): Caja con 1 frasco ámpula con 40 mg/ 2 ml. Caja con 1 frasco ámpula con 100 mg/ 5 ml. Para la presentación venta público y genérico intercambiable.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C.

Leyendas de protección: Literatura exclusiva para médicos. Medicamento de alto riesgo. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Este medicamento debe ser administrado únicamente bajo supervisión de médicos especialistas en oncología y con experiencia en quimioterapia antineoplásica. Si no se administra todo el producto, deséchese el sobrante. No se use en el embarazo ni en la lactancia. Léase instructivo anexo.

Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en la India por: Intas Pharmaceutical Limited. Plot N° 457,458, Sarkhej-Bavla, Highway. Matoda - 382210 Gujarat India. Para: Innovare R & D, S.A. DE C.V. Calle 2 # 13 Col. San Pedro de los Pinos. México,D.F., C.P. 03800. Distribuido por Accord Farma S.A. de C.V. Av. Oriente 171, No. 296, local 4, Ampliación San Juan de Aragón, Gustavo A. Madero C.P. 07470, Distrito Federal.

Número de registro del medicamento: 161M2008 SSA.

Clave de IPPA: GEAR-07330060102146/R2008