SINEQUAN

Denominación genérica: Clorhidrato de doxepina.

Forma farmacéutica y formulación: Cápsulas. Cada cápsula contiene: clorhidrato de doxepina equivalente a 25 mg doxepina, excipiente c.b.p. 1 cápsula.

Indicaciones terapéuticas: Antidepresivo tricíclico. Doxepina es un agente psicoterapéutico seguro y eficaz para el tratamiento de pacientes con: trastornos psiconeuróticos, en los cuales la depresión y la ansiedad son síntomas prominentes; neurosis de ansiedad, acompañada o no de síntomas somáticos; depresión reactiva; cuadros mixtos de ansiedad, depresión y alcohólicos con ansiedad y/o depresión; depresión psicótica, incluyendo depresión endógena, melancolía involutiva, depresión senil, depresión posparto y reacción maníaco-depresiva en fase de depresión; los síntomas que responden al tratamiento incluyen: ansiedad, depresión, tensión, aprensión, agitación, trastornos somáticos funcionales, insomnio, pérdida de interés, sentimientos de culpa, retraso psicomotor e hipocondría. Al igual que con otros agentes psicoterapéuticos, el grado y comienzo de respuesta es diferente de un enfermo a otro. Algunos pacientes muestran una respuesta satisfactoria pocos días después de iniciada la terapia, mientras que otros pueden no responder sino al cabo de dos o más semanas. El efecto antiansiedad es aparente antes del efecto antidepresivo. El efecto antidepresivo óptimo puede no ser evidente por 2 a 3 semanas.

Farmacocinética y farmacodinamia en humanos: Propiedades farmacodinámicas:clorhidrato de doxepina es uno de los agentes psicoterapéuticos conocidos como compuestos tricíclicos dibenzoxepínicos. No se conoce con precisión el mecanismo de acción de la doxepina. No es un estimulante del sistema nervioso central ni un inhibidor de la monoaminooxidasa. La hipótesis actualmente aceptada sostiene que su efecto clínico se debe, cuando menos en parte, a la influencia que ejerce sobre la actividad adrenérgica de las sinapsis, previniendo la desactivación de la noradrenalina por su recapturación en las terminales nerviosas. Los estudios hechos en animales sugieren que doxepina no antagoniza en forma apreciable el efecto antihipertensivo de la guanetidina. También se ha demostrado en animales su actividad anticolinérgica, antiserotonínica y antihistamínica sobre el músculo liso. Usando dosis clínicas mayores de las comúnmente empleadas, se potenció la respuesta a la norepinefrina en animales. Este efecto no se demostró en los humanos. Propiedades farmacocinéticas: absorción:doxepina se absorbe bien en el tracto gastrointestinal. Aproximadamente 55-87% de doxepina administrado por vía oral tiene su primer paso metabólico en el hígado, formando el primer metabolito activo, desmetildoxepina. Distribución:en voluntarios sanos, una sola dosis oral de 75 mg obtiene concentraciones plasmáticas máximas de doxepina que oscilan entre 8,8 y 45,8 ng/ml (promedio 26,1 ng/ml). Los niveles máximos fueron alcanzados entre 2 y 4 horas (promedio de 2,9 horas) después de su administración. Los niveles máximos para el metabolito primario desmetildoxepina oscilan entre 4,8-14,5 ng/ml (promedio 9,7 ng/ml) y fueron alcanzados entre 2 y 10 horas después de la administración. El promedio aparente del volumen de distribución para doxepina es de 20 l/kg, aproximadamente. El grado de unión a proteínas para doxepina es alrededor de 76%. Metabolismo y eliminación:los procesos metabólicos para doxepina incluyen desmetilación, N-oxidación, hidroxilación y formación de glucurónidos. En voluntarios sanos, la vida media de eliminación plasmática para doxepina oscila entre 8 y 24 horas (promedio 17 hs). La vida media de desmetildoxepina oscila entre 33-80 horas (promedio 51 horas). La depuración plasmática media para el medicamento es aproximadamente 0,84 l/kg horas. Doxepina se excreta primariamente por la orina, principalmente como metabolitos, tanto libres como forma conjugada.

Contraindicaciones: Doxepina está contraindicado en los individuos que han mostrado hipersensibilidad a ATCs (antidepresivos tricíclicos), doxepina o a alguno de los ingredientes inactivos de la fórmula. Doxepina también está contraindicado en pacientes con glaucoma y los que tienen tendencia a presentar retención urinaria. Estos trastornos deben descartarse, sobre todo en pacientes ancianos.

Precauciones generales: El tratamiento de una dosis diaria de doxepina en pacientes con enfermedad interpuesta o en pacientes que toman otras medicaciones debe de ser ajustado cuidadosamente. Esto es especialmente importante en pacientes que están recibiendo otros medicamentos con efectos anticolinérgicos. Puede ser necesario reducir la dosis o agregar un tranquilizante mayor al régimen terapéutico, si ocurren síntomas de psicosis o aparece sintomatología de tipo maníaco. El uso de una dosis al día de doxepina en ancianos se debe ajustar cuidadosamente basándose en la condición del paciente. Debe advertirse a los pacientes que con el uso de este medicamento puede presentarse somnolencia (ver Dosis y vía de administración). Los pacientes deben ser supervisados de cerca durante la terapia temprana, puesto que el suicidio es un riesgo inherente en cualquier paciente deprimido hasta que haya ocurrido una mejora significativa. La ingestión del alcohol puede aumentar el riesgo inherente de una sobredosificación de doxepina, ya sea intencional o accidental. Esto es especialmente importante en los pacientes que ingieren cantidades excesivas de alcohol. Debe tenerse precaución con el uso de doxepina en pacientes con enfermedad cardiovascular severa, insuficiencia renal o hepática. Efectos sobre la capacidad de conducir vehículos y usar maquinaria: deberá advertirse a los pacientes que puede ocurrir somnolencia con el medicamento y, por lo tanto, existe riesgo al conducir automóvil o manejar maquinaria peligrosa mientras se esté tomando este medicamento.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Uso en embarazo:doxepina atraviesa la barrera placentaria. Debido a que no existe experiencia en estudios clínicos de mujeres embarazadas que hayan recibido este medicamento, no se ha establecido su seguridad en esta etapa. Uso en la lactancia:datos limitados indican que doxepina y su metabolito activo desmetil doxepina son excretados en la leche materna. Se ha informado de apnea y somnolencia en infantes lactantes cuyas madres estaban tomando doxepina. Debido al potencial para los efectos adversos para el niño lactante, no se recomienda la lactancia durante el tratamiento con doxepina.

Reacciones secundarias y adversas: Nota:algunos de los eventos adversos señalados abajo no se han reportado específicamente con el uso de doxepina. Sin embargo, debido a las estrechas semejanzas farmacológicas que hay entre los derivados tricíclicos, deben también considerarse cuando se prescriba doxepina. Efectos anticolinérgicos:se han informado resequedad bucal, visión borrosa, constipación y retención urinaria. Si se agravan o no desaparecen al continuar el tratamiento, puede ser necesario disminuir la dosis. Efectos sobre el sistema nervioso central: la somnolencia es el efecto colateral más observado, y tiende a desaparecer al continuar su administración. Otras reacciones indeseables reportadas con poca frecuencia son: confusión, desorientación, agitación, alucinaciones, aturdimiento, parestesias, ataxia, síntomas extrapiramidales, convulsiones, disquinesia tardía y temblores. Cardiovasculares:los efectos cardiovasculares, incluyendo hipotensión, hipertensión y taquicardia, se han informado ocasionalmente. Alérgicos:ocasionalmente, se ha presentado erupción cutánea, edema facial, fotosensibilización y prurito. Hematológicas:se ha reportado eosinofilia en pocos pacientes. Ocasionalmente, ha habido reportes de depresión de la médula ósea, en forma de agranulocitosis, leucopenia, trombocitopenia y púrpura. Gastrointestinales:se ha reportado náusea, vómito, indigestión, trastornos del gusto, diarrea, anorexia y estomatitis aftosa (ver también Efectos anticolinérgicos). Endocrinos:con la administración de tricíclicos, se ha reportado aumento o disminución de la libido, edema testicular y ginecomastia en hombres, aumento del tamaño de las mamas y galactorrea en las mujeres, y elevación o disminución de la glucemia y el síndrome de secreción inapropiada de la hormona antidiurética. Otros:ocasionalmente se han observado: mareo, tinnitus, aumento de peso, diaforesis, escalofríos, fatiga, debilidad, bochorno, ictericia, alopecia, cefalea, exacerbaciones del asma e hiperpirexia (en asociación con cloropromacina). Síntomas de deprivación:la suspensión abrupta del medicamento después de su administración prolongada puede producir náusea, cefalea y malestar general, los cuales no son indicativos de adicción.

Interacciones medicamentosas y de otro género: Medicamentos metabolizados por el citocromo P-450 (CYP):doxepina, como otros antidepresivos tricíclicos (ATCs), es metabolizado por CYP2D6. Los inhibidores o sustratos de CYP2D6 (quinidina, inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina [ISRSs]) pueden incrementar las concentraciones en plasma de ATCs al administrarse simultáneamente. El grado de la interacción depende de la variabilidad del efecto sobre CYP2D6 y del índice terapéutico del ATC. El significado clínico de esta interacción con doxepina no se ha evaluado sistemáticamente. Inhibidores de MAO: se han informado efectos secundarios severos, y aun casos de muerte, coincidiendo con el uso simultáneo de ciertos medicamentos y los inhibidores de la MAO. Por lo tanto, los inhibidores de la MAO deberán suspenderse cuando menos dos semanas antes del inicio cauteloso del tratamiento con doxepina. La duración de este período podrá variar dependiendo principalmente del inhibidor de la MAO que se haya estado utilizando, la duración de su administración y la dosis a la que fue empleado. Alcohol:los pacientes deben ser advertidos de que la respuesta al alcohol puede potenciarse. Guanetidina: a dosis clínicas, hasta de 150 mg diarios, doxepina puede administrarse simultáneamente con guanetidina y otros compuestos similares, sin que se bloquee el efecto hipotensor de estos últimos. Se ha reportado que dosis mayores a 150 mg por día sí pueden bloquear el efecto antihipertensivo de dichos compuestos. Cimetidina:se han informado fluctuaciones clínicamente significativas en las concentraciones séricas de varios antidepresivos tricíclicos durante el estado estable, cuando se ha administrado cimetidina simultáneamente. La administración concomitante de dicho fármaco ha producido también síntomas anticolinérgicos severos (por ejemplo, resequedad de boca severa, retención urinaria y visión borrosa), asociados con una elevación de los niveles séricos de los antidepresivos tricíclicos. Además, se ha informado la presencia de niveles séricos de antidepresivos tricíclicos por encima de los esperables, en pacientes que reciben tratamiento simultáneo con cimetidina. Se ha reportado que la suspensión de cimetidina ha producido una reducción en los niveles séricos del estado estable de los antidepresivos tricíclicos, interfiriendo con el efecto terapéutico de los mismos. Tolazamida:se ha informado un caso severo de hipoglucemia, 11 días después de añadir doxepina (75 mg/día) a un paciente diabético no insulino-dependiente mantenido con tolazamida (1 g/día).

Alteraciones de pruebas de laboratorio: A la fecha no hay datos disponibles.

Precauciones y relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Efectos teratogénicos:se han hecho estudios de reproducción en ratas, conejos y monos, sin haberse encontrado ninguna evidencia de daño a los fetos. No se conoce la aplicabilidad de ello a los humanos.

Dosis y vía de administración: Para la mayoría de los enfermos con un padecimiento entre leve y moderado, se recomienda la dosis inicial de 75 mg. La dosis se podrá aumentar o disminuir posteriormente, a intervalos apropiados y de acuerdo con la respuesta individual. La dosis óptima usualmente va de 75 a 150 mg diarios. En pacientes más gravemente enfermos, se pueden necesitar dosis mayores con incrementos graduales subsecuentes, hasta alcanzar 300 mg al día en caso necesario. Rara vez se consigue efecto terapéutico adicional elevando más de 300 mg/día la dosis. Los enfermos con síntomas muy leves o con las manifestaciones emocionales que acompañan a los padecimientos orgánicos suelen requerir dosis más bajas. Algunos de ellos se han controlado con dosis tan bajas como 25 a 50 mg/día. La dosis diaria total de doxepina se puede administrar en una sola o varias tomas al día. Cuando se emplea una dosis diaria, la cantidad máxima que puede administrarse es de 150 mg, que se podrá administrar a la hora de acostarse. Uso en ancianos:se requiere una reducción de la dosis en los ancianos. Uso pediátrico:no se recomienda el uso de doxepina en niños menores de 12 años, ya que no se han establecido las condiciones de seguridad de su uso. Uso en pacientes con insuficiencia hepática:se requiere una reducción de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática. Uso en pacientes con insomnia o somnolencia:en aquellos pacientes en quienes el insomnio constituya un síntoma importante, se recomienda dividir la dosis diaria total, de manera que se administre una mayor parte por la noche. Alternativamente, si aparece somnolencia como un efecto secundario del tratamiento, puede administrarse doxepina bajo este esquema o puede reducirse la dosis.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta acidental: Síntomas y signos: ligera:somnolencia, estupor, visión borrosa y excesiva resequedad de la boca. Grave:depresión respiratoria, hipotensión, coma, convulsiones, taquicardia y arritmias cardíacas; también retención urinaria (atonía vesical), disminución de la motilidad intestinal (íleo paralítico), hipertermia (o hipotermia), hipertensión, dilatación pupilar, reflejos hiperactivos; también retención urinaria (atonía de la vejiga), disminución de la movilidad gastrointestinal (íleo paralítico), hipertermia (hipotermia), hipertensión, pupilas dilatadas, reflejos hiperactivos. Han sido reportadas muertes provocadas por sobredosis de doxepina. Manejo y tratamiento: ligera: por lo general sólo es necesario la observación, incluyendo el monitoreo con electrocardiograma y tratamiento de apoyo. Grave:el manejo médico de la sobredosis grave de doxepina consiste en un tratamiento intensivo de apoyo. Debe efectuarse un lavado gástrico con las precauciones apropiadas, para evitar la aspiración pulmonar, a pesar de que las dosis terapéuticas de doxepina se absorben con rapidez. Se ha recomendado el uso de carbón activado, al igual que el lavado gástrico continuo con suero fisiológico, por 24 horas o más. Se deberá establecer una vía aérea adecuada en pacientes comatosos y utilizar ventilación asistida de ser necesario. Puede ser necesario durante varios días el monitoreo con electrocardiograma, ya que se han informado recaídas después de una recuperación aparente. La arritmia se debe tratar con el antiarrítmico apropiado. Las convulsiones suelen responder a las dosis convencionales de los anticonvulsivantes comunes. Sin embargo, los barbitúricos pueden potenciar la depresión respiratoria. Por lo regular, no son útiles la diálisis y la diuresis forzada para tratar la sobredosis, debido a la elevada fijación de doxepina a las proteínas y a los tejidos.

Presentación: Caja con frasco con 20 cápsulas de 25 mg.

Recomendaciones para el almacenamiento: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

Leyendas de protección: Su venta requiere receta médica, la cual podrá surtirse hasta por 3 ocasiones, con una vigencia de 6 meses. No se deje al alcance de los niños. Léase instructivo anexo.

Nombre y domicilio del laboratorio: PFIZER, S.A. de C.V., Km. 63 Carretera México-Toluca, Toluca, Edo. de Méx., México. *Marca registrada. Centro de atención Pfizer: 01-800-PFIZER-0; 01-800-734937-0.

Número de registro del medicamento: 71942 SSA III.

Clave de IPPA: CEAR-121820/RM2003.